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" La malattia fa evolvere i tessuti cavernosi del pene in fibrosi e calcificazione......"
......ma cosa sono fibrosi e calcificazione ?

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Conoscere l'istopatologia della malattia , è molto utile per studiare e scoprire sempre nuovi farmaci che possono arrestare il progredire della infiammazione verso la fibrosi e la calcificazione.
DOBBIAMO , pertanto, CONOSCERE APPIENO IL MECCANISMO DELLA INFIAMMAZIONE

Meccanismi biologici dell'infiammazione

L'infiammazione è un processo reattivo verso agenti patogeni di qualsiasi natura attraverso cui l'organismo si difende, innescando i processi del sistema immunitario . L'ultimo obiettivo del processo infiammatorio è di liberare l'organismo da ogni entità che generi danno cellulare (ad esempio i microorganismi, le tossine, ecc.) o dagli effetti del danno stesso (ad esempio le cellule morte ed i tessuti necrotici). L'infiammazione distrugge, diluisce o contiene l'agente nocivo ed allo stesso tempo innesca una serie di eventi che riparano e ricostituiscono il tessuto danneggiato.

Una funzione critica dell'infiammazione è il reclutamento, nel sito danneggiato, delle cellule del sistema immunitario, i leucociti.
Questo fenomeno, chiamato chemiotassi, si verifica tramite l'incremento locale del flusso ematico e attraverso mutamenti strutturali dei microvasi. I leucociti ingeriscono gli agenti tossici, uccidono i microorganismi, degradano il tessuto necrotico e gli antigeni estranei. Liberando enzimi, mediatori chimici e radicali dell'ossigeno o dell'azoto, i leucociti sostengono l'infiammazione e, oltre a ricoprire un ruolo effettore protettivo possono, in alcuni casi, indurre danni nei tessuti circostanti. Infatti, nel caso in cui, a causa di un alterato meccanismo regolatorio, lo stato infiammatorio si prolunghi, l'infiammazione può diventare nociva e risultare implicata nella patogenesi di numerose malattie. Più in dettaglio, l'infiammazione può essere definita di tipo acuto o cronico.
L'infiammazione acuta rappresenta la risposta immediata ad un agente dannoso, è di durata relativamente breve (va da minuti ad alcuni giorni) ed è principalmente caratterizzata dalla formazione dell'edema e dalla migrazione dei leucociti, in prevalenza granulociti neutrofili.
L'infiammazione cronica, che è generalmente il risultato di stimoli persistenti, è di durata più lunga ed è caratterizzata, dal punto di vista istologico, dalla presenza di altri tipi di cellule leucocitarie (linfociti e macrofagi), dalla proliferazione dei vasi sanguigni e dalla fibrosi o dalla necrosi del tessuto.

In alcuni casi l'infiammazione cronica può essere preceduta da una fase iniziale di infiammazione acuta, altre volte inizia in maniera asintomatica e con un'intensità ridotta. L'infiammazione cronica può verificarsi in seguito ad infezioni persistenti dovute a microorganismi che riescono a sfuggire al controllo del sistema immune ; in seguito all'esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici di origine esogena o endogena, oppure a seguito di microtraumi o traumi, oppure a causa di fenomeni di autoimmunità.
Le cellule coinvolte nell'infiammazione cronica vengono reclutate nel sito dell'infiammazione, si attivano e rilasciano innumerevoli fattori solubili che mediano il danno e la fibrosi del tessuto. Tali molecole svolgono un ruolo chiave nell'inizio e nell'esecuzione della risposta infiammatoria e tra le loro funzioni principali vi è l'induzione della dilatazione dei vasi, la chemiotassi, l'adesione e l'attivazione dei leucociti, la tossicità diretta nei confronti del microrganismo invasore, la proliferazione dei fibroblasti, la deposizione del collagene e l'angiogenesi . Di grande rilevanza fra questi mediatori sono le citochine, molecole di natura proteica, che agiscono anche a bassissime concentrazioni, interagendo mediante legami ad alta affinità con recettori specifici espressi sulle cellule bersaglio. Le citochine mediano la comunicazione intercellulare intervenendo nell'indirizzo, nella regolazione e nella terminazione dei processi infiammatori. Esse costituiscono una trama complessa di relazioni e, dalla loro reciproca regolazione, dipende l'esito finale dei processi biologici che vengono regolati. Un aspetto importante è legato alle quantità di mediatori solubili che vengono prodotti in risposta ad uno stimolo. Ad esempio, il rilascio extracellulare di bassi livelli di una citochina proinfiammatoria, può aumentare l'espressione di altre citochine e delle molecole di adesione per i leucociti, tutti fattori che amplificano la cascata infiammatoria; al contrario, livelli elevati di essa, possono danneggiare cellule o tessuti.
Per finire, poiché le citochine rappresentano degli strumenti estremamente efficaci nelle risposte immunitarie, che possono rivelarsi anche armi pericolose, esiste in natura un complesso sistema atto a regolarne finemente l'attività. Le citochine ad esempio, possono essere prodotte in una forma immatura che viene attivata tramite il taglio operato da specifici enzimi rilasciati solo in determinate condizioni; possono esistere dei recettori solubili, oppure delle proteine dalla funzione analoga, che legandosi alla citochina bersaglio, ne neutralizzano l'azione impedendo che si leghi ai recettori di membrana; inoltre possono esistere delle molecole con la funzione di antagonisti recettoriali che, legandosi al recettore specifico, impediscono il legame della citochina e l'innesco degli eventi biologici che essa influenza. Queste e molte altre forme di controllo dell'attività di una citochina rappresentano un sistema di sicurezza attraverso il quale l'organismo si tutela dalla possibile azione nociva di queste molecole.

Processo infiammatorio nella Malattia di La Peyronie.

L'infiammazione cronica è uno dei fattori implicati nella malattia di La Peyronie ( o pene curvo): questo fenomeno rappresenta un evento importante in grado di contribuire al danno e alla degenerazione caratteristica della malattia.
Benché la causalità dell'infiammazione non sia chiaramente definita nell'ambito dei meccanismi patogenetici, rimane un dato inconfutabile che molte manifestazioni dell'infiammazione cronica, come ad esempio l'infiltrazione dei macrofagi o gli aumentati livelli circolanti dei mediatori chimici pro-infiammatori, siano comuni, anche se sotto diverse forme, nella genesi del pene curvo.
L'ambiente sottopone di continuo gli individui di una popolazione a microtraumi ripetuti generati e nei rapporti sessuali ma anche al di fuori di essi.
La malattia , a livello microscopico , inizia con un infiltrato infiammatorio intorno ai vasi sanguigni del tessuto connettivo lasso areolare situato tra il corpo cavernoso e la tunica albuginea. L’infiltrato infiammatorio evolve verso la fibrosi ed aree focali di tessuto fibroso (nella malattia in fase più avanzata) possono ritrovarsi in questo strato sottotunicale, potendolo sostituire anche completamente.
Il tessuto fibroso può con il progredire della malattia , differenziarsi e divenire calcifico od ossificato

Da che cosa è costituito questo infiltrato infiammatorio (Ovvero , da che cosa è costituita la placca dura nel pene curvo ?

L’infiltrato infiammatorio cellulare è costituito da linfociti T, macrofagi e plasmacellule che circondano i piccoli vasi nello strato sottotunicale . L’infiltrazione cellulare può anche estendersi al tessuto erettile e alla tunica albuginea tramite la sua rete di citochine attivate che possono addirittura sostituire con fibrosi ialina la tunica albuginea fino al tessuto erettile .
La causa di questa infiammazione è sconosciuta, ma il reperto di una deposizione di fibrina all’interno della placca nel 95% dei casi può suggerire un danno microvascolare come possibile causa dell’infiammazione iniziale . Questa fisiopatologia, suggerisce l'utilizzo, per contrastare i fenomeni flogistici alla base della malattia , in maniera del tutto naturale, l'associazione di bromelina e di escina .
La bromelina, estratta dall'ananas sativus,come antiinfiammatorio, si utilizza in dose da 40 U.I. da due a sei volte al giorno, sebbene sia stata sperimentata a dosaggi ampiamente superiori senza effetti collaterali degni di nota, salvo lievi disturbi gastrointestinali e rare reazioni di ipersensibilità .La sicurezza dell'impiego della bromelina rispetto ad altri farmaci antiinfiammatori deriva dalla differenza nel suo meccanismo di azione: infatti, laddove i classici FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) inibiscono la cicloossigenasi, bloccando la sintesi di prostaglandine, la Bromelina "dirotta tale sintesi, incrementando la produzione di prostaglandine ad attività antiinfiammatoria a discapito di quelle ad attività pro-infiammatoria evitando in tal modo il danno gastrointestinale tipico dei FANS.Tale differenza nel meccanismo d'azione spiega la sinergia che essa può avere con i FANS, ottenendo così un potenziamento degli effetti antiinfiammatori. Ha inoltre un'azione antitrombotica, un'attività ipotensiva e la capacità di solubilizzare le placche aterosclerotiche .È nota la sua capacità sinergica nelle terapie antibiotica ed antitumorale.
L'escina esercita un'azione di riduzione della permeabilità capillare, ha un effetto antiinfiammatorio, migliora il drenaggio linfatico, aumenta la pressione venosa: in altre parole migliora il microcircolo che risulta danneggiato all'inizio della malattia.
Gli estratti di ippocastano sono standardizzati in modo tale che la quantità giornaliera consigliata di escina sia di 100-150 mg. (Breaflog cpr 2 - 3 compresse al di per due mesi)
La calcificazione della placca di Peyronie si verifica in prossimitè delle aree vascolari ed è presente nel 30% dei pazienti . Questi pazienti tendono ad essere giovani e sono convinti di avere una malattia grave. Si possono ritrovare anche osteoblasti in prossimità delle cellule endoteliali coinvolte .
All’interno della placca stessa vi sono collageno disorganizzato e fibre elastiche , e questi reperti non sono stati evidenziati nella tunica non direttamente interessata dalla placca di Peyronie. Eccessiva deposizione di collageno maturo nella tunica albuginea può avvenire nel corso della progressione della malattia: pertanto l'associazione di potenti antiossidanti , può rallentare questo processo.
Brealux (Coenzima q 10 in associazione ad altra dozzina di antiossidanti è l'integratore antiinvecchiamento che fa recedere questa deposizione di collageno maturo). Brealux può essere usato in associazione al Breaflog , al dosaggio di 1 cpr al di per 4 mesi.
Fanno parte della linea Brea altri due integratori di recente immissione in commercio , da utilizzare come potenti antiossidanti (inibizione dei radicali liberi ) nel pene curvo Avirplax e Propolberry..
Le componenti presenti in associazione in questi integratori sviluppano un'Azione protettiva contro i danni provocati dai radicali liberi, legata soprattutto ai polifenoli e alle vitamine C ed E. I flavonoidi, e con loro molti fenoli (soprattutto i tocoferoli), reagiscono coi radicali liberi, impedendo così le degradazioni legate alla loro intensa reattività a livello dei fosfolipidi della membrana cellulare. E' importante sottolineare che l'anione radicale superossido sembra essere implicato nella proteolisi non enzimatica del collagene, per cui una sua inibizione protegge efficacemente questa importante sostanza. Si è visto che la produzione di superossidi generati dalla reazione xantina-xantina ossidasi è inibita del 50% dall'aggiunta di 6,5 microgrammi di soluzione idroalcoolica di propoli, mentre l'effetto di scavenging sulla generazione dei radicali alcossilici si è dimostrato simile a quello dell'alfa tocoferolo. Un gruppo di ratti è stato esposto a radiazioni gamma dell'intensità di 6 Gy e riceveva la soluzione idroalcoolica di propoli per via intraperitoneale sia prima sia subito dopo l'irradiazione, mentre un secondo gruppo di animali serviva come controllo. Tutti i ratti di controllo morivano entro 12 settimane, mentre quelli trattati con la propoli sopravvivevano tutti e mostravano che il livello dei leucociti circolanti, dopo un forte calo iniziale, ritornava quasi normale dopo 12 settimane. Gli autori hanno ritenuto che questo effetto fosse dovuto alla spiccata azione antiossidante e radical scavenger della propoli. Un gruppo di ratti era trattato con una dieta povera di vitamina E e riceveva per osun estratto di propoli mescolato al cibo o un placebo per 2 mesi. La valutazione era fatta misurando i livelli tissutali di vitamina C, vitamina E e lipoperossidi pre e post terapia. Tra i due gruppi non vi erano differenze nei livelli tessutali di vitamina E, mentre i livelli di vitamina C negli animali del gruppo propoli erano significativamente più alti nei reni, nello stomaco e nell’intestino. I ratti del gruppo propoli avevano, rispetto a quelli del gruppo placebo, livelli di lipoperossidi nettamente minori a livello renale e intestinale. I risultati dello studio indicano che la propoli esercita la sua azione antiossidante soprattutto nei reni e nell’intestino, dove viene rispettivamente escreta ed assorbita.Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto del CAPE sulla nefrotossicità indotta dal cisplatino. La somministrazione di una singola dose di cisplatino provocava un aumento dell’azotemia e della creatinina nel siero e dei livelli di ossido nitrico nei tessuti renali. Il cisplatino causava anche una riduzione dell’attività della catalasi, della SOD e della glutatione perossidasi nei tessuti renali. Il CAPE riduceva in modo evidente questi fenomeni causati dal cisplatino nel rene e mostrava anche una protezione istopatologica contro i danni tessutali da cisplatino quali vacuolizzazione cellulare, desquamazione, necrosi cellulare e danni tubulari. Lo studio afferma che il cisplatino causa importanti danni di tipo ossidativo al rene nel ratto, che possono essere ostacolati dal pretrattamento degli animali col CAPE (36).Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto antiossidante del CAPE in animali con encefalomielite autoimmune sperimentale. Si è visto che il CAPE riduceva in modo significativo la produzione di ROS e migliorava la sintomatologia della malattia. Questo suggerisce che il CAPE eserciti la sua azione inibendo la generazione dei ROS a livello trascrizionale attraverso l’inibizione del fattore nucleare NF-KappaB e l’attività catalitica della iNOS (37).Uno studio nel ratto ha indagato l’azione della propoli sulla cheratite acuta provocata dallo Staphylococcus aureus. Gli animali erano divisi in gruppi nel modo seguente: 1) iniezione di Staphylococcus aureus nell’occhio, 2) controlli, 3) iniezione di germi + propoli idroalcoolica, 4) iniezione di germi + ciprofloxacina e 5) iniezione di germi + propoli idroalcoolica + ciprofloxacina. Al termine dello studio gli animali venivano sacrificati e la loro cornea esaminata, esaminando anche il suo contenuto di NO. Si è visto che il contenuto di NO nella cornea dei ratti del gruppo 5 era il più basso, seguito nell’ordine da quello dei gruppi 3, 4 e 1. Il contenuto batterico della cornea dei ratti del gruppo 5 era significativamente più basso (p<0,0001) di quello riscontrato nei gruppi 3 e 4. Le cornee degli animali del gruppo 5 erano anche quelle che avevano il minor numero di cellule infiammatorie infiltrate, seguite da quelle dei ratti dei gruppi 4 e 3. Lo studio conferma che la propoli ha una valida azione antibatterica e antiflogistica a livello oculare sinergica con quella della ciprofloxacina nel ratto (45).Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto del CAPE e della vitamina E sulla sindrome da ischemia-riperfusione a livello della muscolatura scheletrica. A tale scopo si provocava ischemia tramite legatura dell’arteria femorale della durata di 2 ore, seguita da 2 ore di riperfusione. Gli animali ricevevano per via intraperitoneale un placebo o la vitamina E da sola o il CAPE da solo o la combinazione di queste due sostanze di sangue dopo 1 ora dall’inizio dell’ischemia e, al termine della riperfusione, si effettuavano un prelievo di sangue e uno di muscolo gastrocnemio, misurandovi i livelli di malondialdeide, enzimi antiossidanti e di NO. Si è visto che negli animali di controllo l’ischemia/riperfusione causava aumento dei livelli plasmatici e muscolari di malondialdeide, NO ed enzimi antiossidanti, mentre nei ratti trattati tale aumento era assai più sfumato. I migliori risultati si notavano nei ratti trattati con CAPE + vitamina E, nei quali vi era un’aumentata attività della SOD. Lo studio indica che il CAPE ha un’azione antiossidante simile a quella della vitamina E nel modello muscolare di ischemia/riperfusione nel ratto (53).Uno studio nel ratto ha valutato l’azione protettiva di un estratto idroalcoolico di propoli raccolta in Croazia e dei suoi componenti presi singolarmente sui danni da radiazioni ionizzanti di intensità pari a 4 e a 9 Gy. La propoli veniva somministrata per via intraperitoneale alla dose di 100 mg/kg per 3 giorni consecutivi prima dell’irradiazione. Si è visto che la propoli riduceva i danni causati dall’esposizione ai raggi gamma e che anche i flavonoidi in essa contenuti erano decisamente attivi (56).Uno studio nel ratto ha valutato l’azione antiossidante della propoli in animali esposti al danno radicalico provocato dal propetamphos. Gli animali erano divisi in 5 gruppi: gruppo 1 controlli, gruppo 2 propoli da sola alla dose di 100 mg/kg/die, gruppo 3 propetamphos alla dose di 7,5 mg/kg/die, gruppo 4 propetamphos alla dose di 15 mg/kg/die e gruppo 5 propoli alla dose di 100 mg/kg/die + propetamphos alla dose di 15 mg/kg/die. La durata dell’esperimento era di 28 giorni e si misuravano i livelli plasmatici, renali ed epatici di malondialdeide, di enzimi antiossidanti endogeni e di glutatione per ossidasi pre e post trattamento. Si è visto che i livelli di malondialdeide erano significativamente inferiori e quelli degli enzimi antiossidanti endogeni significativamente superiori nei ratti del gruppo 5 rispetto a quelli dei gruppi 3 e 4, il che conferma l’azione antiossidante della propoli (57).Studi clinici: Uno studio clinico controllato è stato effettuato su 47 soggetti di entrambi i sessi apparentemente sani per valutare l’azione antiossidante di una polvere di propoli somministrata per 30 giorni. Si misuravano i livelli di superossido desmutasi (SOD), catalasi, glutatione per ossidasi, malondialdeide, colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, glicemia, acido urico, ferritina, transferrina e stato ossidativo dei globuli rossi pre e post trattamento. Al termine dello studio si è visto che vi era un calo significativo (p<0,005) nei livelli di malondialdeide, un aumento significativo (p<0,01) in quelli di SOD e un miglioramento dello stato ossidativo dei globuli rossi nei soggetti di sesso maschile ma non in quelli di sesso femminile. Lo studio indica che la propoli può avere un’azione antiossidante nell’uomo ma non nella donna (49)

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